Boehringer Ingelheim und das unterfränkische Unternehmen EMFRET Analytics wollen einen Wirkstoff zur Therapie von Schlaganfällen voranbringen. Seine Wurzeln liegen in der Universitätsmedizin Würzburg.
Professor Bernhard Nieswandt und sein Team am Institut für Experimentelle Biomedizin des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) blicken stolz auf eine langjährige Entwicklung zurück: Aus einer Entdeckung des Thrombozyten-Forschers vor 25 Jahren ist ein Hoffnungsträger für die Therapie von akuten Schlaganfällen geworden.
Dabei handelt es sich um den Hemmstoff EMA601, der einen Signalweg der Blutplättchen äußerst wirksam blockiert: Er verhindert Thrombosen und thrombo-inflammatorische Krankheitsprozesse, ohne die lebensnotwendige Blutgerinnung zu beeinträchtigen.
Eine aktuelle Vereinbarung zwischen dem deutschen Pharmaunternehmen Boehringer Ingelheim und dem von Nieswandt mitgegründeten unterfränkischen Unternehmen EMFRET Analytics GmbH & Co. KG bringt den Hoffnungsträger nun einen Schritt näher an eine mögliche therapeutische Anwendung.
Kooperationsund Lizenzvertrag
Boehringer Ingelheim hat mit EMFRET einen Kooperationsund Lizenzvertrag unterzeichnet mit dem Ziel, den neuartigen und vielversprechenden Wirkstoff EMA601 zunächst gemeinsam präklinisch weiterzuentwickeln und so die Grundlagen für seine klinische Erprobung zu schaffen.
Im Erfolgsfall würde aus dem in Würzburg entwickelten Antikörper ein potentieller ,,first-in-class" Wirkstoff hervorgehen, der die anti-thrombotische und anti-entzündliche Therapie revolutionieren könnte.
,,Boehringer Ingelheim prägt seit Jahrzehnten die Akutversorgung bei Schlaganfällen mit", sagt Søren Tullin, Senior Vice President und Global Head of Cardiometabolic Diseases Research bei Boehringer Ingelheim. ,,Diese Zusammenarbeit stellt einen wichtigen Schritt zur Erweiterung des Behandlungsspektrums bei Schlaganfällen dar und reflektiert das gemeinsame Bestreben der Partner, weltweit bedeutende Fortschritte für Patientinnen und Patienten zu erzielen."
Belastung durch Schlaganfälle wird weiter steigen
Der Schlaganfall ist nach wie vor eine der häufigsten Ursachen für Tod und Behinderung: Jährlich gibt es rund 11,9 Millionen neue Fälle, und 93,8 Millionen Menschen leben mit langfristigen Folgen. Aufgrund der alternden und wachsenden Bevölkerung wird die globale Belastung durch Schlaganfälle weiter zunehmen.
,,Die Zahlen unterstreichen den Bedarf an neuen therapeutischen Ansätzen, die die Behandlungsergebnisse in der Akutversorgung weiter verbessern. Umso mehr freue ich mich über diese innerdeutsche Kooperation, welche die exzellente Grundlagenforschung zu thrombo-inflammatorischen Mechanismen an der Universitätsmedizin Würzburg, die Innovationskraft eines regionalen Biotech-Start-ups und die umfassende Expertise von Boehringer Ingelheim in der klinischen Entwicklung und Translation vereint", sagt Matthias Frosch. Der Dekan der Medizinischen Fakultät Würzburg gratuliert allen Beteiligten zu diesem wichtigen Schritt in der Entwicklungsgeschichte von EMA601.
Die Geschichte der Entdeckung
Im Jahr 2001 beschrieben Bernhard Nieswandt und seine damalige Doktorandin Valerie Orth (geb. Schulte), damals noch an der Universität Witten-Herdecke, als Erste die zentrale Rolle des Rezeptors GPVI, der ausschließlich auf Blutplättchen (Thrombozyten) und ihren Vorläuferzellen im Knochenmark vorkommt.
GPVI bindet an freiliegendes Kollagen verletzter Gefäßwände und löst so die Aktivierung und Anhäufung der Blutplättchen aus - ein wichtiger Schritt der Blutstillung. Eine übermäßige Aktivierung von GPVI kann jedoch zur Bildung gefährlicher Blutgerinnsel und damit zu Gefäßverschlüssen führen. In der Studie neutralisierten die Forschenden GPVI im Mausmodell durch einen monoklonalen Antikörper, sodass die Thrombozyten nicht mehr effektiv auf Kollagen reagieren konnten. Das führte zu einem Schutz vor Thrombose, ohne die normale Blutstillung stark zu stören.
Ein Jahr später baute Nieswandt im Rahmen eines Heisenberg-Stipendiums der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) die erste Arbeitsgruppe am damals neu gegründeten Rudolf-Virchow-Zentrum (RVZ) der Universität Würzburg auf. Zeitgleich gründete er mit Valerie Orth, Susanne Nieswandt und Ralph Ziehfreund in Würzburg das Unternehmen EMFRET Analytics GmbH & Co. KG, das 2002 im Technologieund Gründerzentrum (TGZ) Würzburg seine Arbeit aufnahm.
Im Jahr 2005 übernahm Valerie Orth die Geschäftsführung als Chief Executive Officer (CEO), Bernhard Nieswandt fokussierte sich fortan auf die wissenschaftliche Leitung der Firma als Chief Scientific Officer (CSO). 2006 verlagerte das Unternehmen seinen Sitz nach Eibelstadt im Landkreis Würzburg.
Gründungsteam freut sich über riesigen Erfolg
,,Wir sind ein klassisches Bootstrap-Unternehmen und haben unser Programm ohne externes Kapital aus eigener Kraft aufgebaut", berichtet Dr. Valerie Orth. ,,Das heißt, wir haben Antikörper und Reagenzien für die Forschung entwickelt, produziert und weltweit vertrieben."
Dies schaffte die finanzielle Grundlage für langfristig angelegte Projekte, die darauf abzielen, Antikörper-basierte Wirkstoffe zur therapeutischen Anwendung im Menschen voranzubringen.
,,Es ist ein riesiger Erfolg, dass der von uns entwickelte Antikörper EMA601 in das strategische Interesse von Boehringer Ingelheim gerückt ist, einem der führenden Hersteller von Schlaganfallmedikamenten weltweit", freut sich Valerie Orth.
GPVI-Blockade kann therapeutisch schützen
Im Jahr 2007, ein Jahr bevor Bernhard Nieswandt die Leitung des Lehrstuhls für Experimentelle Biomedizin I am UKW übernahm, entdeckte er gemeinsam mit Guido Stoll, dem damaligen Leiter der AG Schlaganfall und Neuroinflammation der Neurologischen Klinik des UKW, und weiteren Forschenden, dass eine GPVI-Blockade im präklinischen Schlaganfallmodell therapeutisch wirksam ist. Die Hemmung des Oberflächenrezeptors reduzierte die Infarktgröße im Gehirn deutlich, verbesserte das neurologische Ergebnis, erhöhte aber nicht das Risiko für intrakranielle Blutungen.
Damit hatten die Wissenschaftler den Grundstein für die Entwicklung von GPVI-Inhibitoren gelegt.
EMA601 ist ein hochwirksamer GPVI-Inhibitor
,,Unser in Würzburg entwickelter GPVI-Inhibitor EMA601 zeigt bereits in sehr niedrigen Dosen eine deutliche Wirksamkeit", sagt Bernhard Nieswandt. Ihm zufolge ist EMA601 ein sehr potenter GPVI-Inhibitor und könnte daher klinisch entscheidende Vorteile bieten und breit eingesetzt werden.
Das belegte Nieswandt mit seinem Team aus Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern von Emfret und dem UKW im November 2024 durch eine Kombination aus biochemischen Tests, Zellversuchen und Tiermodellen im European Heart Journal.
Nieswandt: ,,Wir konnten zum einen zeigen, dass EMA601 den GPVI-Signalweg gezielt hemmt, ohne die Gerinnung lahmzulegen. Zweitens verhinderte die GPVI-Blockade im Mausmodell die Bildung pathologischer Gerinnsel. Und schließlich reduzierte die GPVI-Blockade nicht nur Thrombose, sondern auch entzündungsgetriebene Gewebeschäden nach der Ischämie."
Thrombo-Inflammation als treibende Kraft des Infarktwachstums
Trotz erheblicher Fortschritte - von der Einführung der intravenösen Lysetherapie 1995 in Europa durch Boehringer-Ingelheim, bei der die Blutgerinnsel medikamentös aufgelöst werden, bis zur endovaskulären Thrombenentfernung durch die Interventionelle Neuroradiologie rund 20 Jahre später - bleibt die Schlaganfalltherapie begrenzt: Bei etwa der Hälfte der erfolgreich rekanalisierten Patientinnen und Patienten genügt die Wiederherstellung des Blutflusses allein nicht für ein gutes funktionelles Ergebnis.
Das Problem ist die sogenannte Thrombo-Inflammation. Dieser Begriff wurde maßgeblich in Würzburg geprägt.
,,Wir konnten in tierexperimentellen Studien zeigen, dass bereits mit Beginn des Gefäßverschlusses in den nachgeschalteten minderdurchbluteten Gehirnarealen im Gefäßsystem ein Entzündungsprozess, die Thrombo-Inflammation, in Gang gesetzt wird, die trotz Rekanalisation aktiv bleibt und die Infarkte weiterwachsen lässt", erklärt Guido Stoll. ,,Vor diesem Hintergrund könnte EMA601 eine vielversprechende Zusatztherapie zur Lyse oder Thrombektomie sein, nachdem es in humanisierten GPVI-Mausmodellen das weitere Infarktwachstum nach Rekanalisation hemmen konnte."
Ein großer Pluspunkt von EMA601 ist das präklinisch gezeigte geringe Blutungsrisiko: Im Gegensatz zu herkömmlichen antithrombotischen Wirkstoffen scheint EMA601 die normale Blutgerinnung nicht zu beeinträchtigen, was insbesondere für die Anwendung bei akutem Schlaganfall von großer Bedeutung ist, da ansonsten lebensbedrohliche Hirnblutungen entstehen könnten.
