,,Der Mechanismus ist bei Mensch und Fliege gleich": Ralf Stanewsky über die Forschung zur biologischen inneren Uhr und den Nobelpreis

    Ralf Stanewsky 
		 © WWU/Laura Schenk

Ralf Stanewsky © WWU/Laura Schenk

Für ihre Forschung zur biologischen Uhr, unter anderem für die Entdeckung des Uhr-Gens „period“, erhalten die Professoren Jeffrey Hall, Michael Rosbash und Michael Young am 10. Dezember den Medizin-Nobelpreis. Bei der feierlichen Zeremonie in Stockholm wird auch Ralf Stanewsky vom Institut für Neuround Verhaltensbiologie der WWU dabei sein, Gruppenleiter im Exzellenzcluster „Cells in Motion“. Der münstersche Wissenschaftler war als Postdoktorand im Labor von Jeffrey Hall tätig und ist gemeinsam mit weiteren ehemaligen Kollegen zu dem denkwürdigen Ereignis eingeladen. Mit Christina Heimken sprach er über die Bedeutung der Forschung zur inneren Uhr, Zwist zwischen den Wissenschaftlern und die Rolle der Taufliege Drosophila.

Was ging Ihnen am 2. Oktober durch den Kopf, als Sie die Nachricht über den Nobelpreis für Ihren ehemaligen Mentor Jeffrey Hall erhielten?

Ich habe mich unheimlich gefreut für Jeff - ich schätze ihn sehr. Weil ich wusste, dass er früh aufsteht, habe ich ihn sofort auf seiner Farm in Maine angerufen, wo er sehr abgeschieden lebt - dort in den USA war es etwa sechs Uhr Ortszeit. Ich habe ihn direkt erreicht. Da hatte er den Anruf aus Stockholm schon erhalten.

Hatten Sie mit diesem Nobelpreis gerechnet?

Das Trio hat über die Jahre schon viele wichtige Preise gewonnen. Unter Fachkollegen war klar: Wenn es den Nobelpreis für die Entschlüsselung der inneren Uhr gibt, dann geht er an diese drei Wissenschaftler, die 1984 das Uhr-Gen „period“ isolierten. Aber obwohl ich damit gerechnet habe, dass es so kommen könnte, war es an dem 2. Oktober doch überraschend für mich. Ich habe an dem Morgen nicht daran gedacht, dass der Medizin-Nobelpreis verliehen wird.

Wie haben Sie Jeffrey Hall kennengelernt?

Während meiner Doktorarbeit in Köln erforschte ich ein Gen, an dem auch Jeffrey Hall arbeitete. Das hatte nichts mit der inneren Uhr zu tun, sondern es ging um ein Gen, das an der Steuerung des Paarungsverhaltens von Drosophila beteiligt ist. Während meiner Doktorarbeit starteten wir eine Kollaboration zu diesem Thema. So kamen wir in Kontakt. Von 1994 bis 1998 war ich Postdoktorand bei Jeff an der Brandeis-Universität in Waltham bei Boston in den USA.

Damals saß Michael Rosbash, mit dem Jeffrey Hall seine aufsehenerregenden Arbeiten veröffentlichte, nur wenige Türen weiter. War noch etwas von dem in den Medien beschriebenen Publikations-Wettkampf mit Michael Young von der Rockefeller-Universität in New York zu spüren?

Ja, der Wettkampf war nicht vorbei, als ich meine Stelle antrat. Auf Tagungen gaben die beteiligten Forscher ihre Ergebnisse zum Beispiel erst dann preis, wenn die entsprechenden Fachveröffentlichungen akzeptiert und druckreif waren. Es war damals klar, dass „period“ einen Partner haben muss, dass also ein zweites Uhr-Gen existiert. Daher gab es einen Wettlauf, um diesen Partner zu finden. Während „period“ 1984 unabhängig voneinander und zeitgleich von den Forschern in Boston und New York entdeckt worden war, gewann diesmal ganz klar Michael Young. Er wies nach, dass „period“ mit einem zweiten Gen interagiert, „timeless“ genannt.

Was für mich völlig überraschend war: Zwischen Michael Rosbash und Jeff Hall, die ja fast Tür an Tür arbeiteten, gab es große Spannungen. Eine meiner Aufgaben als Postdoktorand war es, ein Projekt durchzuführen, das in beiden Labors angesiedelt war. Ich sollte den Kontakt wiederherstellen, quasi als Friedensstifter.

Die Spannungen hingen mit den Persönlichkeiten der beiden zusammen. Beide sind hervorragende Wissenschafter. Aber Jeff wollte Probleme umfassend und gründlich lösen, bevor er die Ergebnisse veröffentlichte. Michael wollte immer viel schneller publizieren, in möglichst hochrangigen Fachzeitschriften. Jeff lag nichts am Prestige der Journals, er bevorzugte Zeitschriften, die Raum für eine detaillierte Schilderung der Forschungsarbeit gaben. Diese beiden Arten, Wissenschaft zu machen, waren auf die Dauer nicht vereinbar. Es hat aber immer mal wieder eine Weile funktioniert. Mir ist es gelungen, die Zusammenarbeit zwischen den Arbeitsgruppen zumindest zeitweise wieder zum Laufen zu bringen.

Befürchten Sie Streit in Stockholm?

Nein. Denn abseits der Wissenschaft verstehen sich die zwei gut. Sie sind beide humorvoll und interessieren sich für Sport und Musik. Sie waren gute Freunde, bevor und während sie gemeinsam an „period“ arbeiteten.

Was für ein Echo löste die Entdeckung von „period“ aus?

Bereits 1971 gab eine aufsehenerregende Studie die ersten Hinweise auf eine genetische Steuerung der inneren biologischen Uhr. Damals isolierten die beiden inzwischen verstorbenen US-amerikanischen Wissenschaftler Ronald Konopka und Seymour Benzer drei Drosophila-Mutanten, deren innere Uhr zu schnell, zu langsam oder gar nicht mehr tickte. Alle drei Mutationen lagen auf den gleichen Ort im Genom, den die Forscher daraufhin „period“ nannten. Diese „period“-Mutanten und das zeitgleiche Aufkommen der Molekularbiologie versetzten die jetzigen Nobelpreisträger in die Lage, das „period“-Gen zu isolieren, was ihnen letztendlich im Jahre 1984 auch gelang. Nicht nur inhaltlich, sondern auch technisch waren diese Studien bahnbrechend: Es war gerade erst möglich geworden, gezielt genetisch veränderte „transgene“ Taufliegen zu erzeugen. Die Wissenschafter gaben mit dieser Technik den Fliegen, denen das „period“-Gen fehlte und die daher keinerlei Tagesrhythmus besaßen, ihre innere Uhr zurück - sie schleusten das fehlende Stück DNA wieder ein, und der Rhythmus der Fliegen war wieder hergestellt. Die Wiederherstellung der inneren Uhr durch einfügen eines definierten DNA-Fragments war auch der endgültige Beweis dafür, dass das „period“-Gen für die biologische Zeitmessung verantwortlich ist.

Sechs Jahre später stellten die Forscher auch ein Modell vor, nach dem „period“ seine genetische Aktivität selbst steuert - und zwar in einem 24-Stunden-Rhythmus. Dass dieses sogenannte negative Rückkopplungs-Modell stimmt, wiesen sie später in weiteren Arbeiten nach. Heute weiß man übrigens, dass dieses molekulare Rückkopplungs-Prinzip den inneren Uhren aller Tiere und Pflanzen zugrunde liegt.

Sie selbst arbeiten seit Ihrer Postdoktoranden-Zeit an Fragen zur genetischen inneren Uhr. Was genau erforschen Sie?

So eine Uhr macht nur Sinn, wenn sie auch gestellt werden kann. Mit etwa einer Stunde pro Tag passt sie sich beispielsweise nach einem Flug in die USA an die neue Umgebung an. Hier kommt das Licht ins Spiel: Es gibt spezielle Proteine und Zellen, sogenannte Fotorezeptoren, die die innere Uhr anhand des Lichts stellen. Diesen Prozess erforschen wir. Schon damals bei Jeff Hall habe ich auf diesem Gebiet gearbeitet und einen speziellen Fotorezeptor - „Cryptochrom“ - bei Drosophila gefunden. Er reagiert auf bläuliches Licht und ist bei vielen Insekten daran beteiligt, die innere Uhr zu stellen.

Auch die täglichen Temperaturunterschiede sind ans Sonnenlicht gekoppelt. Diese Informationen kann die innere Uhr auch auslesen: Wenn eine Fliege in kompletter Dunkelheit lebt und nur die Temperatur rhythmisch schwankt, dann kann sie ihre innere Uhr anhand der Temperaturschwankungen stellen. Momentan kennen wir zwei Proteine, die an diesem Prozess beteiligt sind. Anscheinend deckt jedes Protein ein bestimmtes Temperaturspektrum ab. Wir vermuten, dass es noch weitere Rezeptoren gibt, die insgesamt den Bereich von etwa 15 bis 30 Grad abdecken - also den Temperaturbereich, bei dem die Fliegen aktiv sind.

Eine weitere Frage ist: Wie werden die Lichtund Temperaturinformationen im Gehirn der Fliege integriert? Eine Vollmondnacht kann sehr hell sein - aber die Fliege darf sie nicht als Tag interpretieren. Dabei spielt vermutlich die neuronale Verrechnung von Lichtund Temperaturinformationen eine Rolle, aber die Mechanismen dahinter kennen wir noch nicht.

Neuerdings beschäftigen wir uns auch mit einer der letzten großen und weitestgehend ungeklärten Frage der Chronobiologie: Innere Uhren besitzen die bemerkenswerte Fähigkeit, ihren Takt unabhängig von der Umgebungstemperatur konstant zu halten. Anders als bei normalen biochemischen Prozessen haben inneren Uhren daher Mechanismen entwickelt, die der mit steigenden Temperaturen einhergehenden Beschleunigung biochemischer Reaktionen entgegenwirken. Diese Eigenschaft ist entscheidend, sonst wäre die Uhr keine Uhr, sondern ein Thermometer.

Ihr Forschungsobjekt ist die Taufliege Drosophila. Welche Rolle spielt sie für die Chronobiologie-Forschung?

Die Entschlüsselung der inneren Uhr ist ein Beispiel dafür, warum die Forschung an Drosophila so erfolgreich ist. Diese Fliege ist ein Modellorganismus par excellence. Man kann mit verhältnismäßig wenig Geld sehr wichtige Fragen beantworten. Biologische Prinzipien, die im Menschen und auch bei Mäusen viel zu komplex sind, um sie zu durchschauen, können in Drosophila relativ einfach entschlüsselt werden. Ein Beispiel sind die neuronalen Netzwerke im Gehirn.

Was macht die Arbeiten von Jeffrey Hall, Michael Rosbash und Michael Young nobelpreiswürdig?

Die übertragbarkeit auf andere Organismen, auch auf den Menschen. Mitte der 1990er-Jahre wurde das menschliche „period“-Gen gefunden. Erst eins, dann hat sich gezeigt, dass es drei Gene sind. 1998 wiesen Forscher nach, dass die 24-Stunden-Regulierung im Menschen überraschend ähnlich funktioniert wie in der Fliege.

In den letzten zehn Jahren hat sich außerdem gezeigt, dass viele Schlafstörungen und Depressionen damit einhergehen, dass die innere Uhr fehlgesteuert wird - oftmals durch unseren Lebensstil selbst verschuldet. Jugendliche zum Beispiel sitzen teils bis spät in der Nacht vor einem Bildschirm. Dem Körper wird durch das Licht des Displays suggeriert, es sei Tag, wodurch zum Beispiel die Ausschüttung des „Schlafhormons“ Melatonin gehemmt wird. Besonders schlimm ist, wenn der Biorhythmus immer wieder aufs Neue verschoben wird und der Körper nie in Einklang mit der Außenwelt kommt, beispielsweise durch Schichtarbeit. Erkrankungen wie Fettleibigkeit und Diabetes und sogar Krebs können die Folge sein.

Wenn man darauf achtet, spürt man seine innere Uhr: Es gibt bestimmte Tageszeiten, zu denen man besonders wach ist und sich zum Beispiel besonders gut konzentrieren kann. Bei Taufliegen ist es ähnlich. Sie sind morgens besonders aktiv, mittags machen sie Siesta. Später am Tag sind sie wieder besonders rege, und nachts schlafen sie.


Dieses Interview erschien in gekürzter Fassung in der Universitätszeitung "wissen