Details der Wirkweise eines Tumorsuppressor-Proteins aufgeklärt

Ein Team von Genetikerinnen und Genetikern der Universität zu Köln unter der Leitung von Jürgen Dohmen hat herausgefunden, wie das Tumorsuppressor-Protein Arkadia andere Proteine erkennt, die es dann durch Anheften eines kleinen Proteins für den Abbau markiert. Arkadia hat essentielle Funktionen in der Embryonalentwicklung des Menschen und ist an der Kontrolle von Signalprozessen beteiligt, die das Wachstum von Tumoren hemmen.

Über die Wirkweise von Arkadia war bekannt, dass es eine so genannte Ubiquitin-Ligase ist, also ein Enzym, welches das kleine Protein Ubiquitin kovalent an andere Proteine anheftet. Die Markierung mit Ubiquitin führt zumeist zum Abbau des so markierten Proteins innerhalb der Zelle durch ein anderes Enzym, das Proteasom. Auf diese Weise werden Proteine beseitigt, wenn sie ihre Funktion erfüllt haben oder wenn ihre Wirkung beendet werden muss.

Die in der Fachzeitschrift ,,Nature Communications" aktuell veröffentlichte Studie zeigt, dass die Erkennung von Substrat-Proteinen durch Arkadia ungewöhnlich komplex ist. Arkadia erkennt bevorzugt solche Proteine, die bereits zuvor mit einer spezifischen Kombination zweier, dem Ubiquitin ähnlichen Proteinen (SUMO1 und SUMO2) markiert worden sind.

Die Aufklärung dieses neuartigen Erkennungsmechanismus wurde entscheidend durch einen besonderen experimentellen Kniff erleichtert. Das menschliche Arkadia-Gen wurde zusammen mit definierten ,,Designer"-Protein-Substraten in die Bäckerhefe eingeführt, einem einzelligen Pilz, der häufig als Modellorganismus in der Zellbiologie dient. In diesem System konnten die Wissenschaftler sehr gut nachvollziehen, wie genau ein Protein mit SUMO1 und SUMO2 modifiziert sein muss, um von Arkadia erkannt zu werden.

,,Die neuen Befunde zum Mechanismus der Auswahl des abzubauenden Proteins durch Arkadia weisen wichtige Perspektiven zur weiteren Erforschung seiner Funktion in der Kontrolle des Wachstums von Tumorenzellen auf", erklärt Jürgen Dohmen vom Institut für Genetik der Uni Köln.

Die Zusammensetzung des Teams, dem die Aufklärung dieser Zusammenhänge gelungen ist, war komplex. Mehrere Arbeitsgruppen am Institut für Genetik haben ihre Expertisen zusammengeführt. Ausgangspunkt der Arbeit waren bioinformatische Analysen von Kay Hofmann, die zur Vorhersage von Bindestellen für SUMO1 und SUMO2 in Arkadia geführt hatten. Biochemische und zellbiologische Untersuchungen in den Arbeitsgruppen von Gerrit Praefcke (mittlerweile tätig am Paul-Ehrlich-Institut in Langen), von Niels Gehring und Dohmen konnten dann herausarbeiten, dass Arkadia die genannten Bindestellen für einen neuartigen Erkennungsmechanismus bei der Selektion seiner Ziel-Proteine einsetzt. Wichtige Experimente, welche die Relevanz der entdeckten Wirkweise von Arkadia in menschlichen Zellen belegten, konnte die Erstautorin Dr. Annie Sriramachandran, nach Abschluss ihrer Promotion bei Professor Dohmen, bei Helle Ulrich am Institute of Molecular Biology in Mainz zu Ende führen.

Die Arbeiten wurden von der DFG im Rahmen des Schwerpunktprogramms SPP 1365 und des Sonderforschungsbereichs SFB 1218 gefördert.

Zur Publikation:

Arkadia/RNF111 is a SUMO-targeted ubiquitin ligase with preference for substrates marked with SUMO1-capped SUMO2/3 chains,
Annie Sriramachandran, Katrin Meyer-Teschendorf, Stefan Pabst, Helle Ulrich, Niels Gehring, Kay Hofmann, Gerrit Praefcke, & Ju’rgen Dohmen,
Nature Communications
DOI: 10.1038/s41467-019-11549-3


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