Steuerelement der Huntington-Krankheit

Ein Verbund dreier Moleküle ist ein möglicher Ansatzpunkt für die Behandlung der Hirnerkrankung Chorea Huntington. Demnach kontrolliert der sog. MID1-Komplex die Herstellung einer fehlerhaften Form des Proteins Huntingtin, das die Nervenzellen im Gehirn von Chorea Huntington-Patienten schädigt.

Chorea Huntington, auch Huntington-Krankheit genannt, ist eine vererbbare Erkrankung des Gehirns, die sich als Störungen der Bewegung und Psyche äußert. In Deutschland sind derzeit etwa 8.000 Patienten von der Krankheit betroffen, pro Jahr gibt es einige Hundert neue Fälle. Die Krankheit bricht meist im Alter von 35-50 Jahren aus. Sie ist bislang unheilbar und führt unweigerlich zum Tod. Ursache ist ein besonderer Gendefekt: Auf der DNA, dem Träger der Erbinformation, sind gewisse Abschnitte als mehrfache Kopie aneinandergereiht. Solche Wiederholungen findet man auch bei gesunden Menschen, aber im Fall von Chorea Huntington sind diese Sequenzen länger als gewöhnlich. Die längeren DNA-Sequenzen bei Chorea Huntington führen dazu, dass das Eiweiß Huntingtin nicht korrekt gebildet wird. Für den Organismus ist das Huntingtin lebensnotwendig, denn ist das Protein fehlerhaft, so führt das zum Absterben von Gehirnzellen.

In der aktuellen Studie haben die Wissenschaftler um Susann Schweiger, Leiterin des Instituts für Humangenetik und Mitglied im Forschungsschwerpunkt Translationale Neurowissenschaften (FTN) der Universitätsmedizin Mainz, und Molekularbiologin Sybille Krauß vom DZNE in Bonn einen entscheidenden Schritt der Proteinherstellung untersucht - die Translation. Dabei wird die Kopie der DNA, die sog. Boten-RNA, in den Eiweißfabriken der Zelle abgelesen. Bei Chorea Huntington enthält die Boten-RNA eine ungewöhnlich hohe Zahl aufeinanderfolgender CAG-Sequenzen, also des Proteinbausteins Glutamin. Die sich wiederholenden Sequenzen oder "Repeats" haben unmittelbare Folgen: Glutamin wird vermehrt in Huntingtin eingebaut. Das Protein ist infolgedessen fehlerhaft.

Die Wissenschaftler haben nun einen Verbund aus drei Molekülen identifiziert, der hier ansetzt, den MID1-Komplex. Dieser umfasst das namensgebende MID1 als Schlüsselkomponente sowie die Proteine PP2Ac und S6K. In einer Serie aufwendiger Experimente konnten die Wissenschaftler zeigen, dass dieser Komplex an die Boten-RNA bindet und die Herstellung des fehlerhaften Huntingtins steuert. Die Bindung war umso stärker, je länger die Repeats waren. Bei Sequenzen von normaler Länge gab es hingegen keine oder nur eine schwache Bindung. Reduzierten die Wissenschaftler die Konzentration des MID1-Komplexes in der Zelle, so ging auch die Produktion des defekten Proteins zurück, während die Produktion von normalem Huntingtin nicht betroffen war.

Dies werten die Wissenschaftler als Beleg dafür, dass der MID1-Komplex sehr spezifisch wirkt, nämlich auf RNAs mit überlangen CAG-Sequenzen. In dieser Wirkung sehen sie die besondere Chance, die Huntington-Krankheit zu behandeln und den MID1-Komplex als vielversprechenden Angriffspunkt für die Therapie zu nutzen. Denn über ihn besteht die Möglichkeit, ausschließlich die Herstellung des fehlerhaften Huntingtins zu unterdrücken. Für das normale Huntingtin, das im Körper des Patienten ebenfalls produziert wird und wichtig für den Organismus ist, gäbe es dann keine negativen Folgen.


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