Neue Wirkstoffe gegen die Pest

Ein neu entwickelter Hemmstoff (magenta) aus der Gruppe der Pyridone bindet an ein lebenswichtiges Enzym des Pesterregers. Blau dargestellt ist der Cofaktor des Enzyms, NADH, der wesentlich zur Wirkung des Hemmstoffs beiträgt. Bild: Maria Hirschbeck

In Europa gilt die Pest als besiegt. Doch in anderen Teilen der Welt taucht sie immer wieder auf – in Madagaskar, im Kongo, in Peru. Weil die Erreger gegen gängige Antibiotika resistent werden, müssen dringend neue Wirkstoffe entwickelt werden. Dabei ist jetzt ein Fortschritt gelungen.

Schöner Erfolg für Wissenschaftler von den Universitäten Würzburg und Stony Brook (USA): Sie haben den Bindungs- und Wirkmechanismus von zwei neuen Hemmstoffen aufgeklärt, die den Erreger der Pest, das Bakterium Yersinia pestis, angreifen. In der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift „Structure“ stellen sie die beiden Stoffe vor, die aus der Gruppe der Pyridone stammen.

Die neuen Hemmstoffe lagern sich an das Bakterienenzym FabV an und behindern es bei seiner Arbeit. Dieses Enzym vollzieht bei der Produktion der bakteriellen Fettsäuren den letzten Arbeitsschritt. Wird es blockiert, stirbt der Pesterreger ab. Denn ohne Fettsäuren kann er seine schützende Umhüllung, die Zellmembran, nicht instand halten.

„Noch aber hemmen die beiden Stoffe das Enzym nicht gut genug“, sagt Professorin Caroline Kisker vom Rudolf-Virchow-Zentrum der Universität Würzburg. Darum sollen die neuen Hemmstoffe und ihre Wechselwirkungen mit dem Enzym jetzt weiter analysiert und verbessert werden.

Wie die Hemmstoffe weiter verbessert werden

Strukturbiologin Kisker, ihre Doktorandin Maria Hirschbeck und Postdoc Jochen Kuper kooperieren dabei mit den Würzburger Chemikern und Pharmazeuten Professor Christoph Sotriffer und Steffen Wagner sowie mit Peter Tonge von der Stony Brook University. In ihren Labors hantieren die Wissenschaftler nicht mit Pesterregern, sondern mit dem isolierten Enzym. Im Verbund mit den Hemmstoffen bringen sie es in eine kristalline Form – denn in diesem Zustand können sie bis in molekulare Details hinein analysieren, wie die Hemmstoffe sich an das Enzym anlagern.

Christoph Sotriffer, ein Experte für die Modellierung von Molekülen am Computer, und seine Mitarbeiter sehen sich dann die Kristallstrukturen an und schlagen Veränderungen an den Hemmstoffen vor, die diese noch effektiver machen könnten. Die abgewandelten Hemmstoffe werden schließlich synthetisiert und erneut getestet: In Reagenzglasversuchen zeigt sich, ob sie das für den Pesterreger so lebenswichtige Enzym tatsächlich noch mehr schwächen.

„Dieser Zyklus muss in der Regel mehrere Male wiederholt werden, bis im Idealfall am Ende ein hoch aktiver Hemmstoff vorliegt“, sagt Caroline Kisker. Ob sich der Hemmstoff auch als Medikament eignet, stehe dann allerdings noch lange nicht fest. Dazu seien zahlreiche weitere Tests nötig.

Diese Forschung ist im Würzburger Sonderforschungsbereich 630 (Erkennung, Gewinnung und funktionale Analyse von Wirkstoffen gegen Infektionskrankheiten) angesiedelt. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert die Arbeiten.

So verläuft eine Infektion mit dem Pesterreger

Die Erreger der Pest leben normalerweise in Nagetieren, vor allem in Ratten. Durch die Stiche infizierter Rattenflöhe können sie auf den Menschen übertragen werden. Nach einem bis sieben Tagen stellen sich dann unter anderem hohes Fieber und Schüttelfrost ein. Dazu kommen schmerzhafte Schwellungen der Lymphknoten, die dadurch wie Beulen auf der Haut hervortreten. In seltenen Fällen platzen die Beulen laut Robert-Koch-Institut nach außen auf.

Im weiteren Verlauf können die Erreger auch innere Organe befallen, vor allem die Lunge. Blutiger Husten ist dann eine typische Folge. In diesem Stadium können die Erreger durch ausgehustete Flüssigkeitströpfchen auch von Mensch zu Mensch übertragen werden. Ohne Behandlung mit Antibiotika endet die so genannte Lungenpest fast immer mit dem Tod. Bei der Beulenpest dagegen besteht auch ohne Behandlung eine Überlebenschance von 50 Prozent. Generell gilt: Wird die Pest frühzeitig erkannt, lässt sie sich gut mit Antibiotika behandeln – sofern diese noch wirksam sind.

Resistente Pesterreger gefunden

Wissenschaftler vom Institut Pasteur in Paris haben 2010 zwei Pesterreger-Stämme gefunden, die nicht mehr auf Antibiotika reagieren. Beide stammten aus Madagaskar. Die südöstlich von Afrika gelegene Insel ist ein Schwerpunkt der weltweiten Pestausbrüche: Im Jahr 2010 wurden dort 313 Krankheitsfälle bekannt, so die Statistik der Weltgesundheitsorganisation WHO. Am zweithäufigsten trat die Infektion im Kongo auf (152), gefolgt von Peru mit 27 Fällen.

“Structure of the Yersinia pestis FabV Enoyl-ACP Reductase and its Interaction with two 2-Pyridone Inhibitors”, Maria W. Hirschbeck, Jochen Kuper, Hao Lu, Nina Liu, Carla Neckles, Sonam Shah, Steffen Wagner, Christoph A. Sotriffer, Peter J. Tonge, and Caroline Kisker. Structure, Vol. 20, Issue 1, 89-100, 11. Januar 2012, DOI 10.1016/j.str.2011.07.019