Grundlage für neue Entzündungshemmer

Der Proteinkinase-Hemmer Skepinone-L hemmt die p38 MAP-Kinase (links) und wirkt damit selektiv (rechts). Abbildungen: Thilo Stehle

Insgesamt 518 Proteinkinasen sorgen in Körperzellen für die Signalübertragung und sind auch für Krankheiten verantwortlich. Tübinger Wissenschaftler haben einen Wirkstoff entwickelt, mit dem sich eine einzelne Proteinkinase mit sehr hoher Selektivät hemmen lässt.

Proteinkinasen sind hoffnungsvolle Ansatzpunkte (drug targets) für neue Arzneistoffe des 21. Jahrhunderts: Das menschliche Genom enthält insgesamt 518 dieser Enzyme, die in Körperzellen für die Übertragung von Signalen verantwortlich sind. Mindestens 244 davon spielen auch bei Erkrankungen eine Rolle. Ist eine Proteinkinase fehlreguliert, trägt sie beispielsweise bei Krebserkrankungen zum Wachstum von Tumoren bei oder sorgt bei Autoimmunerkrankungen für einen ständigen Entzündungsstimulus. 

Wissenschaftler der Universität Tübingen haben nun erstmals einen Weg gefunden, diese Signalübertragung sehr selektiv zu unterbrechen, indem sie nur eine einzelne Proteinkinase hemmen. Derzeit sind weltweit 12 Proteinkinase-Hemmer als Arzneimittel zugelassen, die aber stets mehrere Kinasen (bis zu 50) gleichzeitig hemmen. Dies kann bei Krebs sinnvoll sein, führt aber auch zu Nebenwirkungen. Für ein gezielteres Eingreifen haben Stefan Laufer vom Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie und Thilo Stehle vom Interfakultären Institut für Biochemie deshalb in Kooperation den Wirkstoff ,,Skepinone-L" entwickelt und seine Bindungseigenschaften untersucht. Als erster Stoff hemmt dieser selektiv eine der zentralen Kinasen im Entzündungsgeschehen, die ,,p38 MAP-Kinase".  

Die Arbeitsgruppe von Laufer war für Design, Synthese und biologische Testung verantwortlich, die Arbeitsgruppe von Stehle konnte den entsprechenden Bindungsmechanismus durch Strukturaufklärung belegen. Skepinone-L bilde eine molekulare Grundlage für eine komplett neue Generation von Entzündungshemmern, sagen die Wissenschaftler. 

Die Arbeit ist erschienen:  www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/full/nchembio.761.html