Ein Ausschnitt aus der Kristallstruktur des mutierten Tumorsuppressors p53 (im Komplex mit Verbindung PhiKan5176), die über eine Halogenbrücke (violette Strichlinie) mit der Bindungstasche interagiert. Verbindungen der neuen Substanzklasse reaktivieren p53 in betroffenen Krebszellen. Abbildung: Frank Böckler
Pharmazeuten der Universität Tübingen präsentieren neues Konzept für die Erforschung von Tumortherapien
Halogene - besonders die Elemente Chlor, Brom und Iod - besitzen einzigartige Eigenschaften, mit denen sie die Interaktion zwischen Molekülen positiv beeinflussen können. Diese Wechselwirkungen werden mit dem Begriff ,,Halogenbrücken" (engl.: ,,Halogen Bonding") bezeichnet. Das Phänomen der Halogenbrücken ist seit Längerem im Bereich der Materialwissenschaften bekannt, hatte aber bisher wenig Bedeutung in den Lebenswissenschaften. Dabei können solche Halogenbrücken gerade auch die Erkennung von kleinen therapeutisch einsetzbaren Molekülen durch ihre biologischen Zielstrukturen beeinflussen.
Tübinger Wissenschaftler zeigen nun erstmals, wie Halogenbrücken für Krebstherapien nutzbar gemacht werden könnten. Professor Frank Böckler und seine Mitarbeiter präsentierten dabei ein neues Konzept für eine moderne Methode der Wirkstoffforschung, die ,,Fragmentbasierte Leitstruktur-Entwicklung". Bei dieser werden Substanzbibliotheken bestehend aus kleinen chemischen Fragmenten in einem Screening-Verfahren an biologischen Zielstrukturen wie Proteinen oder DNA getestet, um neue Startpunkte für die Entwicklung von Wirkstoffen zu finden.
Bisher waren Halogene, besonders die schwereren Elemente Brom und Iod, in entsprechenden Bibliotheken chemischer Fragmente stark unterrepräsentiert. Die Wissenschaftler aus dem Pharmazeutischen Institut der Universität Tübingen beschreiben nun im ,,Journal of the American Chemical Society" (DOI: 10.1021/ja301056a) zum ersten Mal das Design und die Anwendung von mit Halogenen angereicherten Fragment-Bibliotheken, bezeichnet mit dem Akronym ,,HEFLibs". Es war ihnen gelungen, mit HEFLibs eine defekte Form des Transkriptionsfaktors p53 in Zellen zu reaktivieren. Dieser nimmt eine zentrale Rolle in der Krebsprävention und - abwehr ein.
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